John Frusciante 1970. március 5-én született New Yorkban. Apja, idősebb John Frusciante, aki egyébként ügyvéd és bíró, tehetséges zongorista, édesanyja, Gail pedig énekel - például vokálozik az Under the bridge alatt. Így mindkét szülő csak bíztatta zenei karierjében. Két fiú- és két lánytestvére van (Erik és Michael illetve Anna és Lily). Fiatalságát gitározással és zenehallgatással töltöte. Leginkább a punk-rock stílus kötötte le. 15 évesen látta először zenélni a Red Hot Chili Peppers-t, Los Angeles-ben, a Variety Arts Center-ben. Rögtön a rajongójukká vált, különösen Hillel Slovak-évá. A Chili iránti rajongás az életét is teljesen megváltoztatta, 16 évesen elköltözött otthonról. 1988 karácsonyán fedezte őt fel az RHCP, de ugyanekkor a The Thelonius Monster is felfigyelt rá. Természetesen a "harc" győztese a Red Hot Chili Peppers volt. Már 15 évesen egy gitár-virtuóz volt, napi 15 órát töltött "kettesben" Frank Zappa és Jimi Hendrix lemezekkel. Alain Johannes mondta egyszer, hogy John egy tökéletes Hillel-klón, nem csak a gitár-játékát tekintve, hanem úgy is áll, úgy is mozog, mint egykori példaképe. A legnagyobb hatással (Hillel után, persze) Jimi Hendrix, Frank Zappa, Captain Beefheart, Jeff Beck, Jimmy Page, Eric Clapton, The Clash, Mick Jones, Pat Smear, Steve Jones, Matthew Ashman a Bow Wow Wow-ból és Joy Division volt rá. Csakúgy mint Flea, ő is nagyon szerette a jazz zenét, így John Coltrane és Ornette Coleman is többször adott neki ihletet. 1992. május 7-én, a Blood Sugar Sex Magik turné kellő közepén John kijelentette, hogy elhagyja a bandát. Később egy régi, Hillel Slovak és közte lezajlott beszélgetést hozott fel indokul, amikor Hillel megkérdezte tőle, hogy akkor is szeretné-e a Chilit, ha nem csak kisebb L.A.-i klubbokban játszanának, hanem világméretű bandává nőnének. Akkor ő nemmel válaszolt... Kiválása után különböző bandákkal játszott, mint például a Thelonius monster, Bob Forrest, Trulio Disgracias és a három Amoebas, ami belőle, Flea-ből, és Stephen Perkins-ből állt. Egy fekete-fehér filmet is készített barátjával, Johnny Depp-el, "Stuff" címmel. Néhány évvel az RHCP elhagyása után súlyos drogproblémákkal küzdött. 1994-ben kiadta első szólóalbumár Niandra LaDaes and Usually Just a T-shirt címmel. Nem aratott vele nagy sikert, mert az emberek többsége nem értette, mit is akart ő ezzel mondani. 1997. augusztus 28-án aztán megjelentette második albumát is, melynek a Smiles From the Streets You Hold címet adta. Sok időt töltött festéssel, és jógázással, hogy megszabaduljon a drog okozta függőségétől. Ő a banda egyetlen igazán "iskolázott" tagja: a Musicians Institute of Technology-ban végzett. Mikor kilépett Chiliéktől, ideiglenesen Arik Marshall illetve Jesse Tobias vette át a helyét. Igazán viszont akkor tudtak újra összeállni, mikor a Jane's Addiction gitárosa, Dave Navarro volt John helyettese. 1998. április 6-án aztán az ő útjai is különváltak, és 23 nappal később nyilvánosságra hozták, hogy John Frusciante újra a Red Hot Chili Peppers gitárosa.